攻克「癌王」有望！中醫大佘玉萍教授發現減緩胰臟癌惡化新機制

佘玉萍教授（中）帶領的研究團隊，發現治療胰臟癌的新路徑（來源：中國醫大佘玉萍教授團隊）

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2023/07/19 19:20:17

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胰臟癌由於具有難以發現、致死率高的特性，素有「癌王」的稱號。中國醫藥大學佘玉萍教授所帶領的研究團隊，在試驗中發現可藉由調控ADAM9蛋白酶的方式，促進與胰臟癌有高度相關的KRAS致癌蛋白降解，在減緩胰臟癌症狀具有顯著成效。這項發現若能順利通過臨床試驗，可望為廣大受胰臟癌所苦的患者，萌現治癒的曙光。

美國總統拜登（Joe Biden）在2021年上任後，就重啟了他在副總統任內力推的癌症射月計畫（Cancer Moonshot），把目標訂為要在25年內、也就是2047年前把癌症致死率降低50%；而2024年的美國聯邦政府預算，更將砸下超過1百億美元在癌症的檢測、治療技術研發上。已經相當熱門的癌症治療開發，將因此被推向新一波高峰。

在眾多癌症治療技術中，近幾年最受到重視的當屬對致癌基因KRAS的研究。科學家發現，當KRAS基因發生突變時，體內就會生成致癌蛋白，導致腫瘤產生而形成癌症。根據研究，有三分之一的癌症腫瘤出現，都是導因於KRAS致癌蛋白，所以只要能夠了解、控制KRAS致癌蛋白的突變活動，癌症的治療技術就能有顯著的進展。

美國總統拜登重啟癌症射月計畫，將對抗癌症視為任內重要政策

KRAS基因突變與癌症的關係其實在數十年前就已經發現，但直到2021年美國FDA才核准第一個針對KRAS致癌蛋白的癌症標靶藥物：Amgen的Sotorasib。為什麼會花那麼久的時間？「因為KRAS的突變種類實在太多了，」中國醫藥大學醫學院教授佘玉萍估計，科學界已知的KRAS基因突變型現高達12種，各類癌症的主要突變型也不一樣，且KRAS致癌蛋白結構沒有明顯可被標靶處，更大幅增加了藥物開發的難度。

以現在美國FDA核准的Amgen的Sotorasib以及Mirati Therapeutics的Adagrasib兩款藥物為例，佘玉萍教授分析，這兩款已用來治療非小細胞肺癌（NSCLC）的新藥，都是針對KRAS基因的G12C突變型進行開發，「一般的非小細胞肺癌病人腫瘤帶有KRAS G12C突變型只有13%；所以Sotorasib的療法還搭配了伴隨式診斷的檢驗試劑，先把帶有G12C突變的病人挑選出來再使用藥物，才把病人的反應率拉到近40%。但是在胰臟癌的患者群中，G12C突變型僅佔1%，所以這類藥物尚無應用在胰臟癌治療。」

相較於國際大廠針對個別KRAS基因變異來設計藥物的策略，原本就專攻癌轉移機制的佘玉萍教授決定打破常規，改從KRAS致癌蛋白的訊號傳遞路徑機制下手。「既然我們都已經知道KRAS基因的突變類型那麼多，而這些突變與各類癌症又有強度大小不一的關聯，那與其對每一種突變都開發藥物，我們為什麼不另闢蹊徑，想辦法直接裂解致癌蛋白本身？」

此外，相較於正熱門的肺癌治療，佘玉萍教授團隊選擇了與致癌蛋白突變關聯度更高，但治癒也更為困難的「癌王」：胰臟癌。

即使近年來醫學發展，尤其是癌症研究已大幅躍進，胰臟癌的診斷與治療仍無明顯進展，近40年來生存率未有顯著改善。胰臟癌早期幾無症狀、難以發現，但易轉移、惡化速度極快，高達60%以上的病患確診時，已屬晚期甚至末期，治療效果有限。

佘玉萍教授指出，胰臟癌是美國癌症相關死亡的第三大原因，且預計很快會攀升至第二位；而根據台灣110年十大癌症死因統計，胰臟癌位居第七名，死亡人數相較10年前增加62.7%，且5年平均存活率低於5%。「胰臟癌」至今仍為臨床上的棘手難題，「發生率幾乎等於死亡率」。

胰臟癌致死率高，現行所有療法都難以治癒

不過，由於90%的胰臟癌病發都跟KRAS致癌蛋白有關，讓佘玉萍教授看到攻克癌王的機會。第一步，使用生物資訊學的方法，從活性、關聯度強弱等面向綜合評比，鎖定ADAM9這個蛋白酶。「我們大概是2016、2017年開始這個研究，從擬定策略到找出ADAM9，就花了快三年，」佘玉萍教授說。

第二步，則是針對ADAM9設計抑制劑。對此，佘玉萍教授透露，研究團隊並不是從現有藥物進行挑選，而是使用電腦模擬的方式，重新設計出一個小分子抑制劑。「這個部分並不是我們的專長，所以我們找了擅長藥物開發的團隊合作」佘玉萍教授指出，雖然現在癌症藥物的開發主流是大分子蛋白質藥物，但小分子藥物仍然有其優點。「小分子藥物的生產成本比較好控制，未來才能比較容易推廣到病患手中，但要注意的就是藥物專一性跟脫靶效應（off-target effect）這些問題。」

目前的實驗結果顯示，佘玉萍教授團隊提出的理論，也就是以ADAM9小分子抑制劑減緩ADAM9蛋白酶活性，再藉此破壞KRAS致癌蛋白的治療途徑，初步在動物實驗上已經獲得成功。佘玉萍教授表示，使用ADAM9小分子抑制劑結合化療藥物施用在受試小鼠上，實驗結果顯示有30%的小鼠可見胰臟癌腫瘤明顯縮小，且剩餘70%的小鼠身上，腫瘤更是完全消失。同時，團隊成員之一的黃裕鍇博士補充，這些小鼠也沒有觀察到其他的副作用產生。