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免疫缺損疾病的治療新希望

2019-06-18 12:47經濟日報 曹松清

慢性肉芽腫病是一種先天免疫缺損疾病,主要是因基因突變造成白血球功能異常,使抵抗細菌感染的能力減弱,患者通常在嬰兒期即發病,在身體的任何一個部位皆可能出現反覆性感染,或因感染導致肉芽腫膿瘍,嚴重者可能危及生命安全。

在科技部支持下,國家實驗研究院國家實驗動物中心與成功大學醫學院合聘教授謝奇璋,與科技部次長、成大醫學院教授謝達斌合作,開發出「導向性奈米藥物」全新療法,利用可完全模擬慢性肉芽腫病患的基因改造鼠,成功地在動物體內恢復了因為基因突變所造成的免疫功能缺失。

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用簡單安全的藥物治好嚴重的免疫疾患

慢性肉芽腫的發生率約為20萬分之一,是政府公告的罕見疾病,致病原因之一是人體的CybbC1024T基因有缺陷,造成嗜中性白血球細胞內質網中的gp91phox蛋白無法運送到細胞膜,無法在細胞膜合成NADPH氧化酶,因而無法產出氧活性分子;氧活性分子可以殺死細菌,缺乏氧活性分子,嗜中性白血球就無法殺死細菌,也就無法抑制細菌感染。

目前市面上並沒有治癒慢性肉芽腫病的藥物,只能長期使用干擾素預防感染,或者利用骨髓移植製造沒有基因缺陷的嗜中性白血球來提高免疫功能。由於欠缺有效的治療方式,罹患慢性肉芽腫的病患在嬰幼兒期的死亡率極高,生活中罹患嚴重感染症及自體免疫疾病的機率也很高。現階段這些昂貴的生物製劑和細胞治療模式對病患家屬來說,是非常沈重的治療負擔。

「如果用簡單安全的藥物就可以治好這種嚴重的免疫疾患,就可以不用昂貴的生物製劑和細胞治療來治療病患。」這是謝奇璋教授研究團隊發展新療法的初衷,也是他在小兒科臨床上面對病患家屬能提供最好的解藥。研究團隊從病患遺傳突變解碼做起,找到國內病患家族遺傳基因,並針對基因突變造成的功能缺損,對症下藥,建立新療法。

導向性奈米粒子立大功

為了達到「簡單、安全」的目的,團隊運用「薑黃素」能調節免疫細胞蛋白質功能的特性,以薑黃素做為新療法的主角。不過因為薑黃素的人體吸收率差,且具有可能造成細胞凋亡的副作用,必須加以改善。謝奇璋教授團隊運用生物技術,讓PLGA奈米粒子包覆薑黃素,再連接特定胜肽鏈,將傳統薑黃素改造為奈米化、且具導向性的藥物,在治療時可以選擇性地將薑黃素釋放到細胞內的特定胞器內質網,如此即可幫助嗜中性白血球細胞內質網中的gp91phox蛋白順利運送到細胞膜並合成NADPH氧化酶,產出氧活性分子而發揮殺死細菌的效果。同時也避免薑黃素對細胞內其他胞器產生影響,減少細胞凋亡的發生。

為了驗證新療法的有效性,謝奇璋教授和國研院動物中心基因改造團隊合作,將人類慢性肉芽腫病患的突變基因轉殖到小鼠身上,開發出100%可模擬病患基因型及臨床症狀的慢性肉芽腫小鼠,並運用此疾病模式小鼠測試慢性肉芽腫的新療法,結果發現導向性奈米薑黃素可以顯著提高罹病小鼠清除細菌感染的能力,同時也降低了細胞凋亡的副作用,達到預期的療效。由於使用的藥物和材料都是經FDA核准使用的高度生物安全材料,未來此治療方法有很大的潛力可以應用在病患身上。

該研究以罕見疾病的原發性免疫缺損治療方法為主軸,建立導向性奈米藥物的製程,開啟了以細胞內胞器做為治療標的的新里程碑。未來不只是免疫及造血細胞,包括癌細胞、心血管細胞及腦細胞等細胞功能之修正,都有機會藉此創新技術之建立而開展,為未來個人化醫療帶來嶄新的契機。

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