驗出陰性不等於沒病，醫生揭真相，多數人確診那天早就病了很久

文／元鼎診所院長曾嶔元

同樣的症狀，同樣的檢體，為什麼有些病人懷疑感染，卻連續兩次檢驗為陰性，到了第三次檢驗才出現陽性？相反地，有些病人症狀緩解且檢驗陰性而被認定康復，出院後檢驗卻又變回陽性。病毒檢驗怎麼會一下子陰性，一下子又陽性？到底是病毒突變，還是檢驗出問題？

這個在2020年新冠肺炎大流行期間困擾醫界的問題，其實正是通往精準醫學路上最容易被忽略的一道關卡。被國內媒體譽為「醫界福爾摩斯」，元鼎診所院長曾嶔元在《精準醫學：早期預防癌症，破解基因迷思對症下藥》一書中指出，精準醫學強調要根據病人的生活型態、環境因素和基因差異，把疾病的診斷作更科學的區分。其中最重要的是基因上的差異，這包括基因結構上的差異，可比喻成電腦的硬體，以及表現上的差異，可比喻成電腦的軟體。

因此精準醫學納入大量的基因資訊和運算，以致於貌似相同診斷的疾病可依基因上的差異，而作更細膩的區分。也正因如此，曾嶔元強調，要落實精準醫學就必須依賴兩件事：高科技的檢驗技術，以及臨床的判讀技巧。

幾毫升血液，取代開刀切片

精準醫學之檢驗技術，首先是大量而快速之基因定序。這項科技讓我們可以在短時間之內完成一個人2萬多個基因的掃描。其次是偵測血液中微量的核酸、細胞或元素，這項科技可讓我們在短時間內鑑定疾病的本質，也可讓我們監控疾病的進展，甚至偵測到發病前的亞健康狀態。

曾嶔元以癌症為例。切片檢查之癌症樣本是取自於身體的器官組織，它可以是在手術房中開刀切下來的，也可以在病房中用粗針穿刺取得的。這些樣本一直以來都用顯微鏡檢查，但是最近幾年這些樣本也可以用於DNA或RNA的檢驗。這些樣本不論大小，都是從身體器官組織切下來的，所以是固體的。

隨著科技的突飛猛進，以前必須依賴病理樣本才能獲得的診斷或臨床治療的決策，現在幾乎都可以從幾毫升的血液中獲得。現在的科技不僅可以從幾百萬個正常的血球細胞當中捕捉少數的癌細胞，也可以進行DNA或是RNA的分析。由於這些都是血液樣本，所以這種高科技又稱為液體切片，以有別於傳統的固體切片。

液體切片主要是用在晚期轉移的癌症病人，常常是因為無法接受手術切取樣本之故，或者是為了偵測抗藥性的突變。目前美國大約只有5%的病人使用到液體切片。美國市場評估，在未來的三年內液體切片整體業務會有五倍的成長。然而，不同的次專科會有不同的成長速度。目前看來，肺癌醫師接受液體切片的速度比較快，原因如下：肺癌的診斷和治療指引已經包括了分子檢測、治療指引已經建議使用液體切片來偵測抗藥性突變、傳統的病理檢查有較高的風險。目前在美國從事液體切片的生技公司超過60家，投資金額超過50億美元。

一管血驗八種癌症，偽陽性不到1%

癌症液體切片的一個商業例子，是2018年美國約翰霍普金斯大學開發的液體切片技術。它結合了16種常見的基因突變和8種蛋白質標記，來診斷受檢者是否有癌症。這些研究者從1,005位還沒有發生轉移也未曾接受化療的癌症病人中，收集八種癌症的樣本：卵巢癌、肝癌、胃癌、胰臟癌、食道癌、大腸直腸癌、肺癌以及乳癌。

研究結果發現，CancerSEEK能夠偵測出33%到98%，中位數為70%的癌症，其中偵測率最高的是卵巢癌和肝癌，偵測率最低的是乳癌。如果縮小範圍只針對卵巢癌、肝癌、胃癌、胰臟癌、食道癌這五種癌症，靈敏度提高到69%到98%。812位健康人中只有7位檢驗結果為偽陽性，亦即CancerSEEK的偽陽性不到1%。它對於第二和第三期的癌症病人有最好的檢出率，即便是第一期的癌症也有43%的病人可被偵測出來。一項萬人的臨床研究已經於2020年完成，這項研究是以臨床上能被診斷出癌症者當作金標準，結果發現陽性預測值為5.9%，陰性預測值為99.3%。亦即，如果檢驗為陰性，那麼沒有罹患癌症的機率超過99%。

為什麼確診的時候，往往已經病了很久

技術之外，更難的是判讀。曾嶔元指出，精準醫學之判讀技巧涉及科技知識與臨床經驗。我們如果以二分法將病程的光譜，武斷地切分為「健康」或「罹病」兩種，那麼位於切點「罹病側」的人，我們需給予適當的「醫療處置」，而位於切點「健康側」的人，則應避免「過度治療」。

然而，很多疾病，尤其是慢性病的發生過程是漸進式的，甚至受到遺傳的影響而起源於早年。對於這類的疾病，我們如果以二分法將病程的光譜武斷地切分為「健康」或「罹病」兩種，那麼位於切點「健康側」的病人就會被延誤處置了。

更關鍵的是，由於醫療行為一向都因謹慎而趨於保守，因此「二分法」的切點往往會偏向「罹病側」，以致診斷上的偽陰性會增加。這就是為什麼現在大部分的病人，當確診時症狀已經相當明顯了，亦即發病也有相當一段時間了。

對於「診斷上偽陰性」的病人，曾嶔元認為，醫師雖然不能給予「醫療建議」，但還是應該提供「預防意見」。因為醫師的不作為，只會把病人推向江湖術士而已。

忽陰忽陽的三大元凶

回到開頭的疑問。各種呼吸道病毒感染所出現的症狀大同小異，因此一定要做檢驗才會知道是哪一種病毒感染，對於新冠病毒也是如此。當冠狀病毒被發現是引起武漢肺炎的病因時，很多「專家」就根據單鏈RNA的特性，預測武漢肺炎冠狀病毒有高的突變率，會造成臨床問題，包括毒性增強及檢驗困難。然而，根據已有的數據分析來看，冠狀病毒的突變率比流感病毒的突變率還低。顯然病毒突變不是武漢肺炎檢驗忽陰忽陽的原因。

看來檢驗本身才是病毒檢驗忽陰忽陽的原因。曾嶔元歸納出三大原因。

第一，檢驗的定位。檢驗在研發時如果強調「低的偽陽性」，那麼實際使用時碰到偽陰性的機會就會增加；反之，如果強調「偽陰性要低」，那麼偽陽性的機會就會增加。所以當前後檢驗方法或試劑不同時，就會出現真真假假的忽陽忽陰現象。

第二，檢驗的本質。由於新冠病毒不是正常菌落，只要測得出來就會被判定為陽性，所以分辨陽性或陰性的分界點很可能就是檢驗方法之偵測極限。如果是這樣的話，那麼不管檢驗方法有多優秀，基本上就有5%的錯誤率。曾經傳聞德國為了增加檢驗量，把十個檢體混在一起當作一個樣本來驗，如果得到陰性結果，就把這十個案例都視為陰性；如果得到陽性結果，再分別單獨重驗這十例，看看哪一個是陽性。曾嶔元直言，這是錯誤的檢驗方式，因為一個低陽性樣本會被另外九個陰性的樣本大量的稀釋病毒量，以致感染案例躲過篩檢。

第三，檢驗的品質。這又分為兩個層面。其一是試劑的安定性：檢驗試劑有其儲存條件和保存期限，然而檢驗試劑和樣本的安定性測試是非常耗時的試驗，在目前這種急就章的情況下，美國FDA和台灣的食藥署都不要求廠商提供安定性數據。所以，如果前後兩次檢驗分別使用品質不同的試劑或樣本，那麼檢驗出現一陽一陰的結果，也就不令人意外。其二是檢驗的再現性：同一批號試劑、同一檢驗人員、同一檢體，在不同時間或地點檢驗是否可得到相同的結果？如果除了試劑批號不同而其他條件都相同，那麼是否可得到相同的結果？如果只是檢驗人員不同，那麼結果還會相同嗎？對於上述的問題如果答案是「得到不同的結果」，那麼檢驗的再現性就不佳了。在這種情況下，同一人前後次檢驗的結果忽陽忽陰就是必然之事。

沒有判讀能力，就不必談精準醫學

以上用新冠肺炎的檢驗當作例子來說明檢驗的問題，其實任何一種檢驗都會碰到類似的情況，尤其目前最夯的次世代DNA定序。曾嶔元提醒，精準醫學所需的檢驗技術比冠狀病毒的檢驗還要複雜，所需的判讀諮詢也比冠狀病毒的診療還要困難。如果實驗室的檢驗水準還在「忽陰忽陽」中鬼打牆，判讀能力還在模稜兩可中打高空，那就不必談精準醫學。

正因為如此，衛福部醫事司提出了「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」，簡稱特管辦法，來規範提供精準醫學檢驗的生技公司，以免檢驗出問題造成醫療傷害。特管辦法對生技檢驗規範中最重要的一個精神就是，實驗室只提供數據給醫療單位，再由醫療單位的專科醫師出具醫療報告。如此，病人得到的醫療報告才是由了解檢驗限制與臨床意義的醫師所判讀的，而不是由醫療外行的實驗室人員所出具的。此外，經濟部管轄的生技公司也不會觸犯醫療法。

曾嶔元指出，精準醫學之醫療報告應該包括：在檢驗數據有效性的範圍內分析結果、對基因解碼判讀其臨床意義、對異常值提供可行的醫療建議。這些臨床上的判讀可讓我們揭露疾病的本質，也可讓我們指出因應的方法，例如醫療處置的建議和預防疾病的意見。由於精準醫學除了依據基因差異外，還需根據生活型態和環境因素來運作，因此不能只解讀基因資訊而已。

本文節錄：【精準醫學：早期預防癌症，破解基因迷思對症下藥】一書