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說服醫界使用葉克膜的演算法

2019-04-22 23:20經濟日報 行路出版

1932年到1972年間,美國阿拉巴馬州麥肯郡數百名非裔梅毒患者,參與了美國公共衛生服務長達四十年的「塔司基吉梅毒研究」(Tuskegee Syphilis Study),在醫療專業人員安排下刻意不接受治療。1966年,公共衛生服務人員彼得.巴克斯頓(Peter Buxtun)提出抗議,1968年再次提出,但直到他向媒體揭露這次事件,並於1972年7月25日刊登在《華盛頓明星報》(Washington Star)上,次日又成為《紐約時報》頭版消息之後,美國政府才中止這項研究。 在大眾強烈譴責和美國國會舉行聽證會之後,美國政府開始著手將醫學倫理的原則和標準形式化。在馬利蘭州鄉間貝爾蒙特(Belmont)會議中心舉行的委員會,於1979年提出貝爾蒙特報告。這份報告制訂醫學實驗的道德實施方式,因此像塔司基吉實驗這樣,明顯違反醫療專業人員對患者之責任的惡劣實驗,未來不可能再度出現。不過這份報告也表示,還有許多例子很難畫出明確界線。報告中指出:「希波克拉底的格言『不傷害』一直是醫學倫理的基礎原則。(生理學家)克勞德.伯納(Claude Bernard)將它推展到研究領域,並指出即使其他人可能受益,也不應該傷害任何人。然而即使要避免傷害,也必須學習有害的事物,而在獲得這項資訊的過程中,或許就會有人受到傷害。」 因此貝爾蒙特報告承認,依據所知來採取行動和取得更多知識之間確實有矛盾,但並未提出解決方法。此外報告也明確指出,獲取知識往往價值極高,因此可以暫時忽視一般醫學倫理的某些部分。報告指出,新藥品和療法的臨床試驗即使已經盡可能減少風險,但通常仍然必須承擔傷害某些患者的風險。 行善原則並非永遠明確而毫不含糊。舉例來說,可能對研究對象造成風險,但短期內看不出直接助益的兒童疾病研究,仍是難以取捨的道德問題。有人認為不應准許進行這類研究,有人則指出,這樣的限制將阻礙未來可能為兒童帶來極大助益的研究。同樣地,正如各類難題一樣,行善原則涵括的各種主張可能互相衝突,使選擇變得更加困難。 在貝爾蒙特報告發表至今這數十年間,出現了一個基本問題:臨床試驗的標準進行方式,是否真能降低病患的風險?傳統臨床試驗把患者分成若干組,每一組在研究時間內接受不同治療(除非遇到例外狀況,否則試驗不會提早結束)。這種程序著重在明確解決「哪種治療方式較好」的問題,而非在試驗中為每位患者提供最好的治療。因此它的運作方式和網站的A/B測試完全相同,一部分人在實驗中獲得的是較差的體驗。然而醫師和科技公司一樣,需要在實驗進行時蒐集關於哪個選項較佳的資訊。這項資訊不僅可以造福未來的患者,也同樣嘉惠現在的病人。 尋找網站最佳配置的實驗影響數百萬美元,但尋找最佳治療方法的臨床試驗則直接關係到生死。現在有越來越多醫師和統計專家認為,目前的試驗方法不對:我們應該把選擇治療方式當成多臂土匪問題,試著在實驗進行中就為患者提供更好的治療。 1969年,現在任職於哈佛大學的生物統計學家馬文.紀倫(Marvin Zelen)提議進行「適應式」試驗。他提出的構想是隨機式「贏錢下注」演算法。這種方式跟「贏錢繼續玩,輸錢換一台」相仿,但使用某種治療方法的機率隨成功而提高,且隨失敗而降低。在紀倫提出的程序中,起初在帽子裡放進兩個球,每個球代表一種治療方式。隨機從帽子取出一個球(然後放回去),讓第一位患者接受這種治療方式。如果選擇的治療方法成功,就多放一個代表這種治療方式的球。因此現在帽子裡有三顆球,兩個代表成功的治療方式。如果這次治療失敗,就多放一個代表另一種治療方式的球,讓它更容易抽中。 十六年後,紀倫的演算法首次運用在臨床試驗上,這項研究大膽地以體外循環維生系統(也就是「葉克膜」)治療嬰兒呼吸衰竭。葉克膜是密西根大學的羅伯.巴雷特(Robert Bartlett)在1970年代發明的,這套系統把流向肺的血液攔截下來轉到體外,以機器使血液與氧氣結合後再送回心臟。這個方法頗為大膽,本身就有相當風險(包括可能造成栓塞),不過在沒有其他選擇時不失為一個方法。1975年,加州橘郡一名新生女嬰情況十分危急,連呼吸器都無法供應足夠的氧,最後靠葉克膜挽救了生命。當年這名女嬰現在四十多歲,而且已經結婚生子。但葉克膜技術和程序在問世初期,被認為實驗性質極高,針對成人進行的初期研究更顯示,它不比傳統療法來得優異。 1982年至1984年,巴雷特和密西根大學的同事,針對呼吸衰竭的新生兒進行了一項研究。他們很清楚自己想解決「阻攔未確證但有機會挽救生命的治療方法的道德問題」,而且「不想單純為了符合傳統隨機分派技術,而不讓另一方患者接受挽救生命的治療」,因此他們轉而採用紀倫的演算法。這個策略後來造成一名嬰兒被分派使用傳統治療方法,最後死亡,另外有連續11名嬰兒被分派使用葉克膜治療,最後全部存活。正式研究結束之後,1984年四月至十一月間,另有10名嬰兒符合使用葉克膜治療的標準,其中有8名接受葉克膜治療,而且全部存活,2名以傳統方式治療,後來全都死亡。 這些數字相當引人注目,但密西根大學的研究結束後不久,葉克膜又陷入爭議。試驗中接受傳統治療的患者太少,明顯偏離標準研究方法,而且程序本身的侵入性相當高,又有潛在風險。這篇論文發表之後,哈佛公共衛生學院生物統計學教授吉姆.魏爾(Jim Ware)和醫學院同事仔細檢視試驗數據,認為這些資料「無法判定葉克膜不需進一步研究就可常態性使用」。因此魏爾等人設計了第二次臨床試驗,目的依然是獲取知識,並以比較和緩的方式有效地治療患者。 他們隨機指定患者採用葉克膜或傳統治療方法,直到其中一組的死亡人數到達預先設定的數字,此後再讓參與研究的所有患者,接受兩種治療方式中效果較好的一種。 在魏爾研究的第一階段中,10名接受傳統療法的嬰兒中有4名死亡,但接受葉克膜治療的9名嬰兒全部存活。4名嬰兒死亡後,試驗進入第二階段,讓20名患者全部接受葉克膜治療,其中有19名存活。魏爾等人至此不再懷疑,並且斷定「出於道德,很難為進一步隨機研究辯護」。 但在魏爾的研究之前,就已經有人公開提出這個看法,世界頂尖的多臂土匪問題專家唐.貝瑞(Don Berry)也是其中一人。在魏爾發表於《統計科學》期刊上的論文旁,貝瑞在評語中指出:「魏爾的研究隨機指定患者接受非葉克膜療法是不道德的……就我看來,魏爾根本不應該進行這樣的研究。」 但對整個醫療界而言,連魏爾的研究也不是最終結果。1990年代,醫學界又進行一項葉克膜研究,範圍涵蓋英國近兩百名嬰兒。這次研究沒有採用適應式演算法,而是採取傳統方法,隨機把嬰兒分成人數相同的兩組。研究人員說明這次實驗的理由,是各方對證據的解讀不同,所以葉克膜的效用「仍有爭議」。這次研究顯示,不同治療方式在英國的差異,比起美國的兩次研究來得小,但結果確實「符合以往的初步發現,葉克膜支持方式可降低死亡風險」。這個結果付出了多少代價呢?傳統治療組的嬰兒死亡人數,比接受葉克膜治療的嬰兒多出24名。 難以接受適應式臨床試驗的結果,看來似乎難以理解。然而統計學於二十世紀初問世後,對醫學造成相當大的影響。以往每出現一種新的治療方法,醫師都必須說服彼此,後來才有明確的指導原則界定證據是否足以採信。接受標準統計方法可能打破這種平衡,至少會造成短期不安。 葉克膜爭議之後,貝瑞從明尼蘇達大學統計系,轉職到休士頓德州大學安德森癌症中心,運用研究多臂土匪問題開發的方法,針對各種癌症治療方式設計臨床試驗。儘管他仍然大力反對隨機臨床試驗,但也有人支持。近年來,他支持的概念終於開始成為主流。2010年二月,美國食品藥物管理局(FDA)發行《藥物與生物製劑之適應式設計臨床試驗》指南60,儘管FDA一向堅守自己信任的選擇,但這份文件表示,該局終於願意開發其他作法。

本文摘自行路出版的《決斷的演算:預測、分析與好決定的11堂邏輯課》(Algorithms to Live By)

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作者簡介

(1)布萊恩‧克里斯汀Brian Christian

電腦科學家,合著的《決斷的演算》獲得《麻省理工科技評論》選為年度最佳書籍,另一著作《人性較量:我們憑什麼勝過人工智慧?》(The Most Human Human)則為《紐約時報》推薦書籍及《紐約客雜誌》年度推薦圖書。其他作品見於《紐約客》雜誌、《大西洋》雜誌、《連線》、《華爾街日報》、《衛報》和《巴黎評論》等,以及《認知科學》等科學期刊,曾被翻譯為十餘種語言。

(2)湯姆‧葛瑞菲斯Tom Griffiths

加州大學柏克萊分校心理學和認知科學教授,並主持運算認知科學實驗室,曾經發表一百五十多篇科學論文,領域包含認知心理學和文化演變等,此外曾獲美國國家科學基金會、斯隆基金會、美國心理學會以及實驗心理學會等機構獎項。

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行路為「讀書共和國」出版集團旗下新創的出版社,出版知識類且富科普或哲普內涵的書籍,科學類中尤其將長期耕耘「心理學+腦科學」領域重要、具時代意義,足以當教材的出版品。

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