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脂肪代謝酵素 可望成為乳癌轉移治療新標靶

2017-12-21 21:20基因線上 基因線上

國民健康署統計資料指出,103年乳癌標準化發生率為全國女性癌症的第1名,且每年罹癌人數持續上升。然而,乳癌的形成跟荷爾蒙、遺傳基因(BRCA1,BRCA2)、化學藥劑、病毒或飲食習慣以及肥胖等因素有關。2011年由丹麥的Ewertz博士所發表的研究中,挑選1977年至2006年罹患早期乳癌的53816名女性病患,觀察十年局部復發或轉移,以及三十年死亡率,結果發現肥胖且罹患乳癌患者的轉移及死亡風險,顯著高於一般乳癌患者。

基因線上提供
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肥胖 增加乳癌轉移和死亡風險

肥胖主要是白色脂肪組織(white adipose tissue,簡稱WAT)不正常堆積所造成,目前已知WAT過多促使乳癌生成或惡化轉移的機制,包括雌性素(estrogen)增生、腫瘤微環境失調(microenvironment dysfunctions)、脂肪細胞激素(adipokine)異常、胰島素阻抗(insulin resistance)、慢性發炎因子(chronic inflammatory)等。其中,脂肪細胞激素包括:血管增生因子(angiogenic factors),瘦體素(leptin)、脂聯素(adiponectin)、生長因子等。

白色脂肪組織 基因線上提供
白色脂肪組織 基因線上提供

乳癌新標靶:乙醯輔酶A羧化酶-1

除了上述機制之外,亥姆霍兹慕尼黑中心(Helmholtz Zentrum München)研究團隊發現,乙醯輔酶A羧化酶-1(acetyl-coenzyme A-carboxylase 1,簡稱ACC1)在乳癌轉移中,扮演相當重要的角色。

ACC是一種催化酵素,在脂肪酸合成的第一步驟中,ACC能催化乙醯輔酶A形成丙二醯基輔酶A(malonyl-CoA),因此ACC在脂肪酸合成和代謝中扮演關鍵角色。過去研究中指出,ACC表現與肥胖、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,簡稱NAFLD)、糖尿病等代謝性疾病有很大的相關性,所以ACC也成為這些疾病的治療標靶。

該研究指出,在哺乳類動物及人類乳癌細胞中,瘦體素與免疫細胞(T細胞、B細胞、巨噬細胞等)所分泌的轉化生長因子(transforming growth factor-β,簡稱TGF-β),皆能能活化TGF-β活化激酶1(TGFβ-activated kinase 1,簡稱TAK1),接著再活化單磷酸腺苷激酶(AMP-dependent kinase,簡稱AMPK),進而增加ACC1磷酸化。當ACC1磷酸化而失去作用,將無法使乙醯輔酶A轉換成丙二醯基輔酶A,因此細胞內過多的乙醯輔酶A就會使Smad2轉錄因子(transcription factor)乙醯化且活化,最終促使乳癌腫瘤產生「上皮-間質細胞轉換過程」(epithelial-mesenchymal transition,簡稱EMT),發生轉移。除此之外,使用Tofa(ACC抑制劑)也證實,ACC的抑制會促使EMT發生。

研究團隊也指出,在原位腫瘤切除後的小鼠中,ACC1缺乏將使腫瘤復發風險大大提升,而ACC1磷酸化與乳癌和肺癌患者轉移有很大的相關性,而在人類轉移性乳癌組織中,ACC1表現是非常低的。研究團隊更指出,透過瘦體素受器抗體,來阻斷ACC1的抑制作用,進而降低乳癌的轉移風險,並將此方法定義為「代謝體中心」(metabolocentric)療法。

該研究團隊未來將進一步探究,並蒐集更多數據來驗證此結果。此外,他們也會在原本的訊息傳遞路經中,嘗試其他治療的切入點。該研究團隊Stephan Herzig博士表示,阻斷訊息傳遞和關閉轉移相關基因,也可能成為新的治療標靶,更指出這種治療可作為新輔助治療的一部分,可在手術切除腫瘤之前,減少轉移或復發的風險。

本文獲《基因線上》授權刊出,原文網址。原標題為:「脂肪代謝酵素 可望成為乳癌轉移治療新標靶」

乳癌 癌症
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